研究概要

私達の研究室では機能性ペプチド、特に細胞膜と相互作用する機能性ペプチドの創出に取り組んできました。オリゴアルギニンペプチドを用いたペプチド・タンパク質の細胞内導入法の開発とその細胞内移行機序の解析（Acc. Chem. Res. 2017）に加え、最近では、エンドサイトーシスを活性化する新しいタイプの細胞内送達ペプチドの開発（Nat. Chem. 2017）やステープルペプチドの細胞内移行機序の解析（Mol. Pharm. 2018）に携わっています。
本研究では、ユビキチン修飾と認識タンパク質の相互作用阻害手法を確立し、ユビキチン研究に有力な新解析ツールを導入することを狙い、ステープルペプチドの作出を担当します。in vitroで高活性であっても、細胞移行性の低さから期待の細胞内効果が得られない場合があることがステープルペプチド開発の問題点の一つとなっています。私達の開発した細胞内導入法を応用してこの問題の解決を図るとともに、本領域で作出するケミカルツールによる細胞機能制御解析の実現を目指します。また、細胞内透過性を有するステープルペプチドの合理的作出法に関しても検討したく思っています。

研究概要を示す模式図

本領域での研究成果

1. Kawaguchi Y, Ise S, Azuma Y, Takeuchi T, Kawano K, Le TK, Ohkanda J, *Futaki S.
   Dipicolylamine/metal complexes that promote direct cell-membrane penetration of octaarginine.
   Bioconjug. Chem. 30, 454-460 (2019)
   PMID: 30428256
2. Arafiles JVV, Hirose H, Akishiba M, Tsuji S, Imanishi M, *Futaki S.
   Stimulating macropinocytosis for intracellular nucleic acid and protein delivery: a combined strategy with membrane-lytic peptides to facilitate endosomal escape.
   Bioconjug. Chem. 31, 547-553 (2020)
   PMID: 32017537
3. Tamemoto N, Akishiba M, Sakamoto K, Kawano K, Noguchi H, *Futaki S.
   Rational Design Principles of Attenuated Cationic Lytic Peptides for Intracellular Delivery of Biomacromolecules.
   Mol. Pharm. 17, 2175-2185 (2020)
   PMID: 32352304
4. Sakamoto K, Akishiba M, Iwata T, Murata K, Mizuno S, Kawano K, Imanishi M, Sugiyama F, *Futaki S.
   Optimizing Charge Switching in Membrane Lytic Peptides for Endosomal Release of Biomacromolecules.
   Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 59, 19990-19998 (2020)
   PMID: 32557993
5. Arafiles JVV, Hirose H, Hirai Y, Kuriyama M, Sakyiamah MM, Nomura W, Sonomura K, Imanishi M, Otaka A, Tamamura H, *Futaki S.
   Discovery of a macropinocytosis-inducing peptide potentiated by medium-mediated intramolecular disulfide formation.
   Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 60,11928-11936 (2021)
   PMID: 33629482
6. Iwata T, Hirose H, Sakamoto K, Hirai Y, Arafiles JVV, Akishiba M, Imanishi M, *Futaki S.
   Liquid Droplet Formation and Facile Cytosolic Translocation of IgG in the Presence of Attenuated Cationic Amphiphilic Lytic Peptides.
   Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 60, 19804-19812 (2021)
   PMID: 34114295
7. Nakagawa Y, Arafiles JVV, Kawaguchi Y, Nakase I, Hirose H, Futaki S.
   Stearylated Macropinocytosis-Inducing Peptides Facilitating the Cellular Uptake of Small Extracellular Vesicles.
   Bioconjug. Chem. 33, 869-880 (2022)
   PMID: 35506582
8. Okano S, Kawaguchi Y, Kawano K, Hirose H, Imanishi M, Futaki S.
   Split luciferase-based estimation of cytosolic cargo concentration delivered intracellularly via attenuated cationic amphiphilic lytic peptides.
   Bioorg .Med. Chem. Lett. 72, 128875 (2022)
   PMID: 35798239
9. Hirose H, Hirai Y, Sasaki M, Sawa H, Futaki S.
   Quantitative Analysis of Extracellular Vesicle Uptake and Fusion with Recipient Cells.
   Bioconjug. Chem. 33, 1852-1859 (2022)
   PMID: 36194183

代表的な論文

1. Murayama T, Masuda T, Afonin S, Kawano K, Takatani-Nakase T, Ida H, Takahashi Y, Fukuma T, Ulrich AS, *Futaki S.
   Loosening of lipid packing promotes oligoarginine entry into cells.
   Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 56, 7644-7647(2017)
   PMID: 28597524
2. Akishiba M, Takeuchi T, Kawaguchi Y, Sakamoto K, Yu HH, Nakase I, Takatani-Nakase T, Madani F, Gräslund A, Futaki S.
   Cytosolic antibody delivery by lipid-sensitive endosomolytic peptide.
   Nat. Chem. 9, 751-761 (2017)
   PMID: 28754944
3. Futaki S, Nakase I.
   Cell-surface interactions on arginine-rich cell-penetrating peptides allow for multiplex modes of internalization.
   Acc. Chem. Res. 50, 2449-2456 (2017)
   PMID: 28910080
4. Sakagami K, Masuda T, Kawano K, Futaki S.
   Importance of net hydrophobicity in the cellular uptake of all-hydrocarbon stapled peptides.
   Mol. Pharm. 15, 1332-1340 (2018)
   PMID: 29420899
5. Azuma Y, Imai H, Kawaguchi Y, Nakase I, Kimura H, *Futaki S.
   Modular redesign of a cationic lytic peptide to promote the endosomal escape of biomacromolecules.
   Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 57, 12771-12774 (2018)
   PMID: 30101453