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研究チーム

鳴海 哲夫

ユビキチン鎖の空間配向制御を指向した非水解性アルケン型ユビキチン結合等価体の創出

鳴海 哲夫

研究代表者 鳴海 哲夫

静岡大学大学院総合科学技術研究科・生物有機化学研究室 准教授
https://wwp.shizuoka.ac.jp/tenarumi/

研究概要

ユビキチン分子間をつなぐユビキチン結合は、 ユビキチン鎖の立体構造や機能発現を支配する重要な部分構造であり、 ユビキチン化を有機化学的に制御した機能性分子の開発はユビキチンの作動機構の理解を加速します。これまでにジスルフィド型やトリアゾール型など非天然型結合を介してユビキチン分子同士をつなげた機能性高分子を利用したユビキチン研究が報告されていますが、 ①本来のユビキチン結合(イソペプチド結合)とは全く異なる構造であること、②そのアミド配座を反映していない結合様式であること、③これらの非天然型ユビキチン分子を比較した例はないことから、ユビキチン結合やアミド配座の違いが、 ユビキチン鎖の全体構造やユビキチン修飾系の多彩な生理機能に及ぼす影響を見積もることは困難でした。
これまでに私たちは生体分子の普遍的な共通構造であるペプチド結合の特性を利活用する機能性分子を開発し、アミノ酸やペプチドを基盤分子とする分子科学研究を進めてきました。なかでも、酵素によって容易に加水分解されるペプチド結合を、 結合の長さと角度がよく似た炭素-炭素二重結合に置換する分子変換 「ペプチド結合の等価置換」を中心に研究を進め、 これら機能性分子 (アルケン型ペプチド結合等価体) を立体選択的かつ化学選択的に与える化学合成法を確立するとともに、CXCR4アンタゴニストやHIV膜融合阻害剤をはじめとする種々の生理活性ペプチドに加水分解耐性やアミド配座制御能を付与したアルケン型ペプチドミメティックを創出してきました。
アルケン型ペプチド結合等価体の主な特徴として、①もとのペプチドと構造的によく似ていること、 ②プロテアーゼによる加水分解を受けないこと、 ③特定のペプチド結合のアミド配座が関わる機能を解析する化学プローブとなること、が挙げられます。 これらの特徴を有するアルケン型ペプチド結合等価体は、イソペプチド結合であるユビキチン結合の機能解析にも極めて有用であり、領域内のユビキチン結合を用いる全ての研究と化合物ベースの連携を加速します。
本研究では、 ペプチド結合から炭素-炭素二重結合への等価置換技術をユビキチン結合に応用することで (「ユビキチン結合の等価置換」)、 ユビキチン化を有機化学的に制御した機能性分子として、 高い構造的相同性、 加水分解耐性、 アミド配座制御能を兼ね備えた「アルケン型ユビキチン結合等価体」を開発し、 それらをユビキチン鎖に応用して、 ユビキチン鎖の構造や機能の分子的基礎の解明に挑戦します。

研究概要を示す模式図

研究概要を示す模式図

代表的な論文

  1. *Narumi, T., Nishizawa, T., Imai, T., Kyan, R., Taniguchi, H., Sato, K., and Mase, N. (2018) Improvement of chemical stability of conjugated dienes by chlorine substitution. Tetrahedron 74, 6257-6533.
    doi: 10.1016/j.tet.2018.09.030.
  2. Takano, T., *Narumi, T., Nomura, W., Furuta, T., and *Tamamura, H. Utilization of the Heavy Atom Effect for the Development of a Photosensitive 8-Azacoumarin-Type Photolabile Protecting Group. (2015) Org. Lett. 17, 5372-5375.
    doi: 10.1021/acs.orglett.5b02720.
  3. Kobayakawa, T., *Narumi, T., and *Tamamura, H. Remote Stereoinduction in the Organocuprate-Mediated Allylic Alkylation of Allylic gem-Dichlorides: Highly Diastereoselective Synthesis of (Z)-Chloroalkene Dipeptide Isosteres. (2015) Org. Lett. 17, 2302-2305.
    doi: 10.1021/acs.orglett.5b00611.
  4. Narumi, T., Takano, H., Ohashi, N., Suzuki, A., Furuta, T., and *Tamamura, H. Isostere-Based Design of 8-Azacoumarin-Type Photolabile Protecting Groups: A Hydrophilicity Increasing Strategy for Coumarin-4-ylmethyls. (2014) Org. Lett. 16, 1184-1187.
    doi: 10.1021/ol5000583.
  5. Narumi, T., Hayashi, R., Tomita, K., Kobayashi, K., Tanahara, N. Ohno, H., Naito, T., Kodama, E., Matsuoka, M. *Oishi, S. and *Fujii, S. Synthesis and biological evaluation of selective CXCR4 antagonists containing alkene dipeptide isosteres. (2009) Org. Biomol. Chem. 8, 616-621.
    doi: 10.1039/B917236J.