研究概要

嚢胞性線維症（Cystic Fibrosis; CF）は呼吸器系を侵す単一遺伝病で、世界に8万人の患者が存在する指定難病です（平均寿命40歳）。CF の原因は、形質膜の塩素イオンチャネル CFTR の遺伝子変異（DF508 変異）に起因した CFTR タンパク質の形質膜発現低下です。近年、DF508-CFTR の形質膜移行を促進する CF 治療薬が上市されましたが、その治療効果が弱く、有効な CF 薬物療法の確立には形質膜で CFTR を安定化する CFTR スタビライザーの開発が望まれています。我々は形質膜からの DF508-CFTR 分解を促進するユビキチンリガーゼ（E3）RFFLがCFの新規治療標的分子であること（Dev Cell 2018）、同定したRFFLリガンドがRFFL-CFTR 相互作用（PPI）と ΔF508-CFTR 形質膜分解を阻害することを発見しました。また、ΔF508-CFTR の小胞体関連分解に関与するE3リガーゼ RNF5, RNF185ダブルノックダウン（KD）が ΔF508-CFTR小胞体関連分解を劇的に阻害し、CF治療剤の有効性を増強すること、さらに、ケミカルアレイスクリーニングによりRNF5及びRNF185に結合するリガンド化合物を発見しました。そこで本研究では、CFTR 関連 E3 である RFFL, RNF5, RNF185リガンド化合物から特異的阻害剤を同定し、CF患者気道上皮初代培養細胞（CF-HBE, 前臨床最終評価系）等における有効性評価からCF治療剤の開発を進めます。
我々は脱ユビキチン化酵素（DUB）網羅的スクリーニングにより、ΔF508-CFTR 形質膜発現を制御するDUBを見出しました。これらのDUBは ΔF508-CFTRと結合するもの、CFTR 関連 E3 である RFFLと結合するものが含まれていました。そこで本研究では、CFTR-DUB 及び RFFL-DUB 相互作用を低分子化合物等で制御するケモテクノロジーを開発し、タンパク質品質管理におけるE3-DUB 複合体の機能解明と共に、DUB を標的とした新規CF治療法の開発を目指します。

研究概要を示す模式図