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研究チーム

上田 洋司

UBL3ケモテクノロジーによる、ユビキチン化とUBL3化のクロストーク機構の解析

有井 潤

研究代表者 上田 洋司

藤田医科大学 総合医学研究所 難病治療学講座 講師
http://info.fujita-hu.ac.jp/~nanbyou/

研究概要

エクソソームは、ほぼ全ての細胞種からMultivesicular Body (MVB) を介して細胞外へ放出される小胞であり、特定のタンパク質を内包し標的細胞に再び取り込まれます。がん転移や神経変性などの疾患においては、エクソソームを介した悪性タンパク質の伝搬が病変部位拡大の原因となっています。しかしながら、一部の分子はユビキチン化によりエクソソームへ輸送される可能性が報告されていたものの (Putz et al., Sci Signal 2012; Smith et al., J Immunol 2015) 、特定のタンパク質のエクソソームへの輸送機構は完全には理解されていません。オートファジーに関しては、ユビキチン様タンパク質であるATG12は、Alixへ結合することでMVB形成を制御することが報告されています (Murrow L et al., Nat Cell Biol 2015) 。また、オートファジーを止めるとエクソソームの放出が増え、逆にオートファジーを促進するとエクソソームの放出量が減ることがわかっていますが (Abdulrahman et al., JBC 2018, Minakaki et al., Autophagy 2018, Miranda et al., Nat Commun 2018) 、「エクソソーム放出」と「オートファジー活性」のクロストーク機構は不明でありました。

申請者は、ユビキチン様タンパク質UBL3が、新規翻訳後修飾因子として機能し、特定タンパク質をUBL3化修飾することでエクソソームへの輸送することを見出しました (Ageta et al., Nature Commun 2018) 。さらに、GFPタグを付加させたユビキチン, SUMO, UBL3に対する、エクソソームへの輸送を比較したところ、ユビキチン化タンパク質もエクソソームへ輸送されていることを確認しました。以上の結果は、特定タンパク質の輸送はすべてUBL3化によって制御されるのではなく、部分的にはユビキチン化によって制御されていることを示しています。本研究では、前回の公募研究により確立したUBL3ケモテクノロジーを活用することで、「ユビキチン化修飾及びオートファジー制御」と「UBL3化修飾」との間のクロストーク機構を解析し、エクソソーム関連疾患に有効な薬剤探索に繋げることを目指します。

研究概要を示す模式図

研究概要を示す模式図

代表的な論文

  1. Ageta H, Kato A, Hatakeyama S, Nakayama K, Isojima Y, *Sugiyama H.
    Regulation of the level of Vesl-1S/Homer-1a proteins by ubiquitin-proteasome proteolytic systems.
    J. Biol. Chem. 276, 15893-15897 (2001)
    PMID: 11278836
  2. Ageta H, Ikegami S, Miura M, Masuda M, Migishima R, Hino T, Takashima N, Murayama A, Sugino H, Setou M, Kida S, Yokoyama M, Hasegawa Y, Tsuchida K, Aosaki T, *Inokuchi K.
    Activin plays a key role in the maintenance of long-term memory and late-LTP.
    Learn. Mem. 17, 176-185 (2010)
    PMID: 20332189
  3. Ikeda D, Ageta H, Tsuchida K, *Yamada H.
    iTRAQ-based proteomics reveals novel biomarkers of osteoarthritis. 
    Biomarkers 18, 565-572 (2013)
    PMID: 23937207
  4. Ageta H, Ageta-Ishihara N, Hitachi K, Karayel O, Onouchi T, Yamaguchi H, Kahyo T, Hatanaka K, Ikegami K, Yoshioka Y, Nakamura K, Kosaka N, Nakatani M, Uezumi A, Ide T, Tsutsumi Y, Sugimura H, Kinoshita M, Ochiya T, Mann M, *Setou M, *Tsuchida K.
    UBL3 modification influences protein sorting to small extracellular vesicles.
    Nat. Commun. 9, 3936 (2018)
    PMID: 30258067
  5. Ageta H, *Tsuchida K.
    Post-translational modification and protein sorting to small extracellular vesicles including exosomes by ubiquitin and UBLs.
    Cell. Mol. Life Sci. 76,4829-4848 (2019)
    PMID: 31363817