研究代表者：

篠原　久明
（理研・統合細胞システム研究チーム　上級研究員）

研究室HP：

http://csb.rcai.riken.jp/

研究概要：

シグナル動態を制御する蛋白修飾を薬剤標的とすることで副作用のない治療薬の提示が可能になる。それ故、シグナル伝達の動態の理解はその重要性に対する認識が高まっている。B細胞は抗原受容体(BCR)とCD40等の協同受容体からのシグナルで細胞の分化が決定される。様々な刺激に対して定性的に同一の分子が活性化されるにも拘らず異なる細胞応答を生み出す機構は、時間情報により制御されている活性動態の変化であると考えられる。
本課題では、BCRとCD40が共有するシグナルネットワークから誘導される細胞応答を制御する機構を解析する。BCRとCD40で誘導される遺伝子発現を解析することにより、動態制御に関わるA20を含む6遺伝子を同定している。分化を誘導するNF-κB活性の動態は増幅し持続することから、正の制御に関わるE3ユビキチン化酵素である分子に焦点を充て解析を行う。時間に管理されたユビキチン修飾の違いによって、誘導される蛋白複合体とシグナル活性動態及び細胞応答を定量解析する。これによりユビキチン化修飾により制御されるシグナルネットワークと誘導される細胞分化の制御機構を明らかにする。

 

関連する代表的な論文：

1. Shinohara, H., Behar, M., Inoue, K., Hiroshima, M., Yasuda, T., Nagashima, T., Kimura, S., Sanjo, H., Maeda, S., Yumoto, N., Ki, S., Akira, S., Sako, Y., Hoffmann, A., Kurosaki, T., and Okada-Hatakeyama, M. (2014) Positive feedback within a kinase signaling complex functions as a switch mechanism for NF-κB activation. Science 344, 760-764.
2. Schimmack, G., Eitelhuber, A.C., Vincendeau, M., Demski, K., Shinohara, H., Kurosaki, T., and Krappmann, D. (2014) AIP augments CARMA1-BCL10-MALT1 complex formation to facilitate NF-κB signaling upon T cell activation. Cell Commun. Signal. 12, 49.
3. Dieterle, A.M., Böhler, P., Keppeler, H., Alers, S., Berleth, N., Drießen, S., Hieke, N., Pietkiewicz, S., Löffler, A.S., Peter, C., Gray, A., Leslie, N.R., Shinohara, H., Kurosaki, T., Engelke, M., Wienands, J., Bonin, M., Wesselborg, S., and Stork, B. (2014) PDK1 controls upstream PI3K expression and PIP3 generation. Oncogene 33, 3043-3053.
4. Eitelhuber, A.C., Warth, S., Schimmack, G., Düwel, M., Hadian, K., Demski, K., Beisker, W., Shinohara, H., Kurosaki, T., Heissmeyer, V., and Krappmann, D. (2011) Dephosphorylation of Carma1 by PP2A negatively regulates T cell activation. EMBO J. 30, 594-605.
5. Kurosaki, T., Shinohara, H., and Baba, Y. (2010) B cell signaling and fate decision. Annu. Rev. Immunol. 28, 21-55.
6. Moreno-García, M.E., Sommer, K., Shinohara, H., Bandaranayake, A.D., Kurosaki, T., and Rawlings, D.J. (2010) MAGUK-controlled ubiquitination of CARMA1 modulates lymphocyte NF-κB activity. Mol Cell Biol. 30, 922-934.
7. Shinohara, H. and Kurosaki, T. (2009) Comprehending the complex connection between PKCβ, TAK1, and IKK in BCR signaling. Immunol. Rev. 232, 300-318.
8. Weber, M., Treanor, B., Depoil, D., Shinohara, H., Harwood, N.E., Hikida, M., Kurosaki, T., and Batista, F.D. (2008) Phospholipase C-γ2 and Vav cooperate within signaling microclusters to propagate B cell spreading in response to membrane-bound antigen. J. Exp. Med. 205, 853-868.
9. Shinohara, H., Maeda, S., Watarai, H., and Kurosaki, T. (2007) IκB kinaseβ-induced phosphorylation of CARMA1 contributes to CARMA1 Bcl10 MALT1 complex formation in B cells. J Exp Med. 204, 3285-3293.
10. Shinohara, H., Yasuda, T., Aiba, Y., Sanjo, H., Hamadate, M., Watarai, H., Sakurai, H., and Kurosaki, T. (2005) PKCβ regulates BCR-mediated IKK activation by facilitating the interaction between TAK1 and CARMA1. J. Exp. Med. 202, 1423-1431.