研究代表者：

杤尾　豪人
（京都大学・大学院理学研究科　教授）

研究室HP：

http://mb.biophys.kyoto-u.ac.jp/

研究概要：

ユビキチン鎖は結合の様式によって、Lys48型やLys63等の八つの異なる型に分類されますが、その中で直鎖状ポリユビキチン鎖は、炎症反応に関わる細胞内シグナル伝達経路において重要な役割を果たすことが知られています。すなわち、LUBAC(Linear UBiquitin chain Assembly Complex) と呼ばれるユビキチンリガーゼによってNEMOに直鎖状ポリユビキチン鎖が付加され、これにより最終的にはNF-κBの核内移行が促されます。私たちは、自己炎症疾患の発症機構についてインフラマソームの形成機構や関連するシグナル伝達経路について主に構造生物学的手法を用いて解析を進めていますが、LUBACの機能不全もまた自己炎症疾患を引き起こすことが報告されています。本研究ではX線結晶構造解析やNMR等の構造生物学的手法を用いて、LUBACによる直鎖状ポリユビキチン鎖の合成機構を解明し、自己炎症疾患の治療法開発に貢献することを目指します。

 

関連する代表的な論文：

1. Morimoto, D., Walinda, E., Fukada, H., Sou, Y.S., Kageyama, S., Hoshino, M., Fujii, T., Tsuchiya, H., Saeki, Y., Arita, K., Ariyoshi, M., Tochio, H., Iwai, K., Namba, K., Komatsu, M., Tanaka, K., and Shirakawa, M. (2015) The unexpected role of polyubiquitin chains in the formation of fibrillar aggregates. Nat. Commun. 6, 6116.
2. Tsutsumi, N., Kimura, T., Arita, K., Ariyoshi, M., Ohnishi, H., Yamamoto, T., Zuo, X., Maenaka, K., Park, E.Y., Kondo, N., Shirakawa, M., Tochio, H., and Kato, Z. (2014) The structural basis for receptor recognition of human interleukin-18. Nat. Commun. 5, 5340.
3. Walinda, E., Morimoto, D., Sugase, K., Konuma, T., Tochio, H., and Shirakawa, M. (2014) Solution structure of the ubiquitin-associated (UBA) domain of human autophagy receptor NBR1 and its interaction with ubiquitin and polyubiquitin. J. Biol. Chem. 289, 13890-13902.
4. Sekiyama, N., Jee, J., Isogai, S., Akagi, K.-I., Huang, T.-H., Ariyoshi, M., Tochio, H., and Shirakawa, M. (2012) NMR analysis of Lys63-linked polyubiquitin recognition by the tandem ubiquitin-interacting motifs of Rap80. J. Biomol. NMR 52, 339–350.
5. Isogai, S., Morimoto, D., Arita, K., Unzai, S., Tenno, T., Hasegawa, J., Sou, Y.-S., Komatsu, M., Tanaka, K., Shirakawa, M., and Tochio, H. (2011) Crystal structure of the UBA domain of p62 and its interaction with ubiquitin. J. Biol. Chem. 286, 31864 –31874.
6. Morimoto, D., Isogai, S., Tenno, T., Tochio, H., Shirakawa, M., and Ariyoshi, M. (2010) Purification, crystallization and preliminary crystallographic studies of Lys48-linked polyubiquitin chains. Acta Crystallogr. Sect. F Struct. Biol. Cryst. Commun. 66, 834–837.
7. Ohnishi, H., Tochio, H., Kato, Z., Orii, K.E., Li, A., Kimura, T., Hiroaki, H., Kondo, N., and Shirakawa, M. (2009) Structural basis for the multiple interactions of the MyD88 TIR domain in TLR4 signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106, 10260–10265.
8. Ohno, A., Jee, J., Fujiwara, K., Tenno, T., Goda, N., Tochio, H., Kobayashi, H., Hiroaki, H., and Shirakawa, M. (2005) Structure of the UBA domain of Dsk2p in complex with ubiquitin molecular determinants for ubiquitin recognition. Structure 13, 521–532.
9. Fujiwara, K., Tenno, T., Sugasawa, K., Jee, J.-G., Ohki, I., Kojima, C., Tochio, H., Hiroaki, H., Hanaoka, F., and Shirakawa, M. (2004) Structure of the ubiquitin-interacting motif of S5a bound to the ubiquitin-like domain of HR23B. J. Biol. Chem. 279, 4760–4767.
10. Tenno, T., Fujiwara, K., Tochio, H., Iwai, K., Morita, E.H., Hayashi, H., Murata, S., Hiroaki, H., Sato, M., Tanaka, K., and Shirakawa, M. (2004) Structural basis for distinct roles of Lys63- and Lys48-linked polyubiquitin chains. Genes Cells 9, 865–875.