研究概要：

DNA損傷に対する相同組換え修復(homology-directed repair: HDR)の異常はガンを誘発する一方、化学療法の感受性を亢進させるため、その理解はガンの治療戦略上きわめて重要です。この経路には乳ガン抑制遺伝子産物であるBRCA1をはじめ、少なくとも8つのE3ユビキチンリガーゼが関与しており、ポリユビキチン鎖(K6鎖、K63鎖)の形成とそれを認識するユビキチン結合モチーフを介した修復因子の制御が中心的な役割を果たしています。

本研究ではK6鎖とK63鎖を触媒するE3、脱ユビキチン化酵素(DUB)およびユビキチン結合タンパク質を中心に、HDR経路、チェックポイント制御およびヘテロクロマチン再構築においてユビキチン修飾が果たす役割を解析します。さらにK6鎖を合成する技術や抗K6鎖抗体の樹立、K6鎖生成阻害剤の開発をとおしてユビキチン研究ツールの充実を図ります。一方、ガンにおけるユビキチンを介したDNA修復メカニズムの異常を検出し、治療標的とバイオマーカー開発の基盤を確立することを目的としています。

関連する代表的な論文：

1. Sato, K., Sundaramoorthy, E., Rajendra, E., Hattori, H., Jeyasekharan, A.D., Ayoub, N., Schiess, R., Aebersold, R., Nishikawa, H., Sedukhina, A.S., Wada, H., Ohta, T., and Venkitaraman, A.R. (2012) The BRCA1 E3 ligase triggers Claspin ubiquitylation, CHK1 activation and homology-directed repair during a subset of DNA-damage responses. Curr. Biol., in press.
2. Izawa, N., Wu, W., Sato, K., Nishikawa, H., Kato, A., Boku, N., Itoh, F., and Ohta, T. (2011) HERC2 Interacts with Claspin and regulates DNA origin firing and replication fork progression. Cancer Res. 71, 5621-5625.
3. Koike, A., Nishikawa, H., Wu, W., Okada, Y., Venkitaraman, A.R., and Ohta, T. (2010) Recruitment of phosphorylated NPM1 to sites of DNA damage through RNF8-dependent ubiquitin conjugates. Cancer Res. 70, 6746-6756.
4. Wu, W., Sato, K., Koike, A., Nishikawa, H., Koizumi, H., Venkitaraman, A.R., Ohta, T. (2010) HERC2 is an E3 ligase that targets BRCA1 for degradation. Cancer Res. 70, 6384-6392.
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7. Sato, K., Hayami, R., Wu, W., Nishikawa, T., Nishikawa, H., Okuda, Y., Ogata, H., Fukuda, M., and Ohta, T. (2004) Nucleophosmin/B23 is a candidate substrate for the BRCA1-BARD1 ubiquitin ligase. J. Biol. Chem. 279, 30919-30922.
8. Nishikawa, H., Ohoka, S., Sato, K., Arima, K., Okamoto, J., Klevit, R., Fukuda, M., and Ohta, T. (2004) Mass spectrometric and mutational analyses reveal Lys-6-linked polyubiquitin chains catalyzed by BRCA1-BARD1 ubiquitin ligase. J. Biol. Chem. 279, 3916-3924.
9. Hashizume, R., Fukuda, M., Maeda, I., Nishikawa, H., Oyake, D., Yabuki, Y., Ogata, H., and Ohta, T. (2001) The RING heterodimer BRCA1-BARD1 is a ubiquitin ligase inactivated by a breast cancer-derived mutation. J. Biol. Chem. 276, 14537-14540.
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