研究代表者：

岩井　一宏
（京都大学・大学院医学研究科　教授）

研究室HP：

http://www.mcp.med.kyoto-u.ac.jp/

研究概要：

ユビキチン修飾系は主としてユビキチンが数珠状に連なったポリマーであるポリユビキチン鎖を結合させることで分解のみならず、多様な様式でタンパク質の機能を制御する翻訳後修飾系です。細胞内には多様なユビキチン鎖が存在し、ユビキチン鎖の種類によってタンパク質の制御様式が異なります。我々は新規ポリユビキチン鎖である直鎖状ポリユビキチン鎖(M1 鎖)を選択的に生成するLUBAC ユビキチンリガーゼを発見し、LUBAC によるM1 鎖生成が種々の刺激依存的なNF-κB 活性化に関与することを報告してきました。NF-κB は種々の刺激によって活性化され、炎症、免疫応答、細胞の生存などに関わる転写因子であり、リウマチ・アレルギー性疾患、ガンなどの疾患でその異常活性化が報告されています。

本研究では多様なユビキチン修飾：ユビキチンコードによる多彩な細胞機能制御機構の解明の一環として、選択的M1 鎖生成メカニズムを中心に、M1鎖によるNF-κB 活性化の分子メカニズムとその生理的・病理的役割の解明を進めます。加えて、これまでの技術的蓄積を活かし、他の計画研究と共同して今後のユビキチン研究の必須なインフラ整備を進めます。

 

関連する代表的な論文：

1. Iwai, K., Fujita, H., and Sasaki, Y. Linear ubiquitin chains: NF-κB signalling, cell death, and beyond. (2014) Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 15, 503-508.
2. Sakamoto, H., Egashira, S., Saito, N., Kirisako, T., Miller, S., Sasaki, Y., Matsumoto, T., Shimonishi, M., Komatsu, T., Terai, T., Ueno, T., Hanaoka, K., Kojima, H., Okabe, T., Wakatsuki, S., Iwai, K. (corresponding author), and Nagano, T. (2015) Gliotoxin suppresses NF-κB activation by selectively inhibiting linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC). ACS Chem. Biol. 10, 675-681.
3. Fujita, H., Rahighi, S., Akita, M., Kato, R., Sasaki, Y., Wakatsuki, S., and Iwai, K. (2014) Mechanism underlying IKK activation mediated by the linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC). Mol. Cell. Biol. 34, 1322-1335.
4. Yang, Y., Schmitz, R., Mitala, J.J. Jr., Whiting, A., Xiao, W., Ceribelli, M., Wright, G.W., Zhao, H., Yang, Y., Xu, W., Rosenwald, A., Ott, G., Gascoyne, R.D., Connors, J.M., Rimsza, L.M., Campo, E., Jaffe, E.S., Delabie, J., Smeland, E.B., Braziel, R.M., Tubbs, R.R., Cook, J.R., Weisenburger, D.D., Chan, W.C., Wiestner, A., Kruhlak, M.J., Iwai, K., Bernal, F., and Staudt, L.M. (2014) Essential role of the linear ubiquitin chain assembly complex in lymphoma revealed by rare germline polymorphisms. Cancer Discov. 4, 480-493.
5. Sasaki, Y., Sano, S., Nakahara, M., Murata, S., Kometani, K., Aiba, Y., Sakamoto, S., Watanabe, Y., Tanaka, K., Kurosaki, K., and Iwai, K. (2014) Defective immune responses in mice lacking LUBAC-mediated linear ubiquitination in B cells. EMBO J. 32, 2463-2476.
6. Tokunaga, F., Nakagawa, T., Nakahara, M., Saeki, Y., Taniguchi, M., Sataka, S.-I., Tanaka, K., Nakano, H., and Iwai, K. (2011) SHARPIN is a component of the NF-κB activating linear ubiquitin chain assembly complex. Nature 5. Sasaki, Y., Sano, S., Nakahara, M., Murata, S., Kometani, K., Aiba, Y., Sakamoto, S., Watanabe, Y., Tanaka, K., Kurosaki, K., and Iwai, K. (2014)
7. Ikeda, F., Deribe, Y.L., Skånland, S.S., Stieglitz, B., Grabbe, C., Franz-Wachtel, M., van Wijk, S.J.L., Goswami, P., Nagy, V., Terzic, J., Tokunaga, F., Androulidaki, A., Nakagawa, T., Pasparakis, M., Iwai, K., Sundberg, J.P., Rittinger, K., Schaefer, L., Macek, B., and Dikic, I. (2011) SHARPIN forms a linear ubiquitin ligase complex regulating NF-κB activity and apoptosis. Nature 471, 637-641.
8. Tokunaga, F., Sakata, S.-I., Saeki, Y., Satomi, Y., Kirisako, T., Kamei, K., Nakagawa, T., Kato, M., Murata, S., Yamaoka, S., Yamamoto, M., Akira, S., Takao, T., Tanaka, K., and Iwai, K. (2009) Involvement of linear polyubiquitination of NEMO in NF-κB activation. Nat. Cell Biol. 11, 123-132.
9. Iwai, K. and Tokunaga, F. (2009) Linear polyubiquitination: a new regulator of NF-κB activation. EMBO Rep. 10, 706-713.
10. Kirisako, T., Kamei, K., Murata, S., Kato, M., Fukumoto, H., Kanie, K., Sano, S., Tokunaga, F., Tanaka, K., and Iwai, K. (2006) A ubiquitin ligase complex assembles linear polyubiquitin chains. EMBO J. 25, 4877–4887.