研究代表者：

柳 茂
（東京薬科大学・生命科学部　教授）

研究室HP：

http://logos.ls.toyaku.ac.jp/Life-Science/lmb-8//

研究概要：

ミトコンドリアは融合と分裂を繰り返しながら微小管に沿って活発に移動しています。またミトコンドリアは小胞体と接着することによりカルシウムの流入や脂質の代謝を調節することが知られています。このようなミトコンドリアダイナミクスの破綻は、神経変性疾患などさまざまな病態を引き起こすと考えられています。私たちはミトコンドリア外膜を４回貫通する膜型ユビキチンリガーゼMITOL（March5）を同定し、これまでにMITOLがミトコンドリア分裂因子Drp1をユビキチン化してミトコンドリアの形態を調節していること、ミトコンドリアに蓄積する変性タンパク質を選択的にユビキチン化して分解を促進することによりミトコンドリアの品質管理に関与していること、MAP1Bによる微小管の過剰な安定化を抑制していることを見出しました。また最近、MITOLがミトコンドリア融合因子であるMitofusin2を活性化してミトコンドリアと小胞体との接着構造を制御していることを報告しました。
本研究ではMITOLによるミトコンドリアダイナミクスの制御機構と破綻によるミトコンドリアの機能異常の分子メカニズムを明らかにし、MITOLの各臓器特異的欠損マウスの解析を通して、疾患や病態との関連について解明を進めます。

 

関連する代表的な論文：

1. Sugiura, A., Nagashima, S., Tokuyama, T., Amo, T., Matsuki, Y., Ishido, S., Kudo, Y., McBride, H.M., Fukuda, T., Matsushita, N., Inatome, R., and Yanagi, S. (2013) MITOL regulates endoplasmic reticulum-mitochondria contacts via mitofusin2. Mol. Cell 51, 20-34.
2. Yonashiro, R., Kimijima, Y., Shimura, T., Kawaguchi, K., Fukuda, T., Inatome, R., and Yanagi, S. (2012) Mitochondrial ubiquitin ligase MITOL blocks S-nitrosylated MAP1B-light chain 1-mediated mitochondrial dysfunction and neuronal cell death. Proc. Natl. Acad. Sci. US. 109, 2382-2387.
3. Sugiura, A., Yonashiro, R., Fukuda, T., Matsushita, N., Nagashima, S., Inatome, R., and Yanagi, S. (2011) A mitochondrial ubiquitin ligase MITOL controls cell toxicity of polyglutamine-expanded protein. Mitochondrion 11, 139-146.
4. Nagashima, S., Fukuda, T., Kubota, Y., Sugiura, A., Nakao, M., Inatome, R., and Yanagi, S. (2011) CRAG protects neuronal cells against cytotoxicity of expanded polyglutamine protein partially via C-FOS-dependent AP-1 activation. J. Biol. Chem. 286, 33879-33889.
5. Matsushita, N., Yonashiro, R., Ogata, Y., Sugiura, A., Nagashima, S., Fukuda, T., Inatome, R., and Yanagi, S. (2011) Distinct regulation of mitochondrial localization and stability of two human Sirt5 isoforms. Genes Cells 16, 190-202.
6. Fukuda, T., Sugita, S., Inatome, R., and Yanagi, S. (2010) CAMDI, a novel disrupted in Schizophrenia 1 (DISC1)-binding protein, is required for radial migration. J. Biol. Chem. 285, 40554-40561.
7. Yonashiro, R., Sugiura, A., Miyachi, M., Fukuda, T., Matsushita, N., Inatome, R., Ogata, Y., Suzuki, T., Dohmae, N., and Yanagi, S. (2009) Mitochondrial ubiquitin ligase MITOL ubiquitinates mutant SOD1 and attenuates mutant SOD1-induced ROS generation. Mol. Biol. Cell 20, 4254-4530.
8. Yonashiro, R., Ishido, S., Kyo, S., Fukuda, T., Goto, E., Matsuki, Y., Ohmura-Hoshino, M., Sada, K., Hotta, H., Yamamura, H., Inatome, R., and Yanagi, S. (2006) A novel mitochondrial ubiquitin ligase plays a critical role in mitochondrial dynamics. EMBO J. 25, 3618-3626.
9. Qin, Q., Inatome, R., Hotta, A., Kojima, M., Yamamura, H., Hirai, H., Yoshizawa, T., Tanaka, H., Fukami, K., and Yanagi, S. (2006) A novel GTPase, CRAG, mediates promyelocytic leukemia protein-associated nuclear body formation and degradation of expanded polyglutamine protein. J. Cell Biol. 172, 497-504.
10. Takahashi, S., Inatome, R., Yamamura, H., and Yanagi, S. (2003) Isolation and expression of a novel mitochondrial septin that interacts with CRMP/CRAM in the developing neurones. Genes Cells 8, 81-93.