研究概要：

LUBACは、HOIL-1L、HOIP、SHARPINからなる複合体型ユビキチンリガーゼ(E3)で、ユビキチンのN末端を介する「直鎖状ユビキチン鎖」を生成可能な唯一の酵素です。直鎖状ユビキチン鎖は、IκBキナーゼの制御因子（NEMO）など特異的結合ドメインを有するタンパク質を集積させる足場として働き、炎症・免疫制御を司る転写因子（NF-κB）の活性化を導きます。また、LUBAC活性制御の破綻は、癌（B細胞リンパ腫など）、炎症性疾患（皮膚炎など）および自己免疫疾患を惹起するため、直鎖状ユビキチン鎖生成は生体の恒常性維持に必須と考えられます。しかし最近、K63と直鎖の混成型ポリユビキチン鎖が同定されるなど、LUBACが他のE3と協調的に働くことでNF-κB制御を司る可能性も示されてきました。
そこで本研究では、LUBACを制御する各種調節因子のうち、特に他のE3との相互作用に焦点を当て、LUBACに結合してNF-κB活性を制御する新規E3の同定と生理機能解明を目指します。本研究によって、多分子E3による多彩なユビキチン修飾を介した炎症・免疫制御という基礎的なパラダイムを拓くのみならず、新しい疾患治療薬作出を目指した研究展開も推進します。

 

関連する代表的な論文：

1. Sato, Y., Goto, E., Shibata, Y., Kubota, Y., Yamagata, A., Goto-Ito, S., Kubota, K., Inoue, J., Takekawa, M., Tokunaga, F., and Fukai, S. (2015) Structures of CYLD USP with Met1- or Lys63-linked diubiquitin reveal mechanisms for dual specificity. Nat. Struct. Mol. Biol. Nat. Struct. Mol. Biol. 22, 222-229.
2. Kato, K., Ishii, R., Goto, E., Ishitani, R., Tokunaga, F., and Nureki, O. (2013) Structural and functional analyses of DNA-sensing and immune activation by human cGAS. PLoS One 8, e76983.
3. Tokunaga, F. (2013) Linear ubiquitination-mediated NF-κB regulation and its related disorders. J. Biochem. 154, 313-323.
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5. Kensche, T., Tokunaga, F., Ikeda, F., Goto, E., Iwai, K., and Dikic, I. (2012) Analysis of NF-κB essential modulator (NEMO) binding to linear and lysine-linked ubiquitin chains and its role in the activation of NF-κB. J. Biol. Chem. 287, 23626-23634.
6. Yagi, H., Ishimoto, K., Hiromoto, T., Fujita, H., Mizushima, T., Uekusa, Y., Yagi-Utsumi, M., Kurimoto, E., Noda, M., Uchiyama, S., Tokunaga, F., Iwai, K., and Kato, K. (2012) Non-canonical UBA–UBL interaction mediates formation of linear ubiquitin chain assembly complex. EMBO Rep. 13, 462-468.
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8. Tokunaga, F., Nakagawa, T., Nakahara, M., Saeki, Y., Taniguchi, M., Sataka, S.-I., Tanaka, K., Nakano, H., and Iwai, K. (2011) SHARPIN is a component of the NF-κB activating linear ubiquitin chain assembly complex. Nature 471, 633-636.
9. Ikeda, F., Deribe, Y.L., Skånland, S.S., Stieglitz, B., Grabbe, C., Franz-Wachtel, M., van Wijk, S.J.L., Goswami, P., Nagy, V., Terzic, J., Tokunaga, F., Androulidaki, A., Nakagawa, T., Pasparakis, M., Iwai, K., Sundberg, J.P., Rittinger, K., Schaefer, L., Macek, B., and Dikic, I. (2011) SHARPIN forms a linear ubiquitin ligase complex regulating NF-κB activity and apoptosis. Nature 471, 637-641.
10. Tokunaga, F., Sakata, S.-I., Saeki, Y., Satomi, Y., Kirisako, T., Kamei, K., Nakagawa, T., Kato, M., Murata, S., Yamaoka, S., Yamamoto, M., Akira, S., Takao, T., Tanaka, K., and Iwai, K. (2009) Involvement of linear polyubiquitination of NEMO in NF-κB activation. Nat. Cell Biol. 11, 123-132.

Functional analyses on novel LUBAC-regulating E3s Fuminori Tokunaga (Professor, Institute for Molecular and Cellular Regulation, Gunma University)