プロテアゾーム阻害下におけるユビキチン化蛋白質の除去機構の解明
研究概要:
細胞内で不必要もしくは異常になった蛋白質を除去するシステムとしてプロテアゾーム-ユビキチンシステムとオートファジーがある。当初、独立していると考えられた両システムであるが、現在では、両者ともユビキチン化蛋白質を選択的に除去することに貢献していることが判明してきた。一方、多くの神経変性疾患では、ユビキチン陽性の異常蛋白質の蓄積(凝集)が観察され、これらの異常蛋白質は、両システムを「くぐり抜けた」結果であると推測される。即ち、この「くぐり抜け」を抑制する薬剤を開発できれば、多くの神経変性疾患の発症・進行を予防・遅延させることができると考えられる。
本研究では、まず、プロテアゾーム阻害剤と同時に処理した時に、ユビキチン化蛋白質の蓄積を消失させる活性を持つ低分子化合物の検索を行う。次に、同定した化合物の標的蛋白質の検索を行い、ユビキチン化蛋白質がプロテアゾーム阻害下に於いて選択的に除去される分子機構の解明を目指す。即ち、ユビキチン化された蛋白質のプロテアゾームに依存しない選択除去というこれまでにあまり解明が進んでいない不要蛋白質の除去システムの分子メカニズムの実態に迫ることを目的とする。
関連する代表的な論文:
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