研究代表者：

垣塚　彰
（京都大学・大学院生命科学研究科　教授）

研究室HP：

http://www.funcbiol.lif.kyoto-u.ac.jp/

研究概要：

細胞内で不必要もしくは異常になった蛋白質を除去するシステムとしてプロテアゾーム-ユビキチンシステムとオートファジーがある。当初、独立していると考えられた両システムであるが、現在では、両者ともユビキチン化蛋白質を選択的に除去することに貢献していることが判明してきた。一方、多くの神経変性疾患では、ユビキチン陽性の異常蛋白質の蓄積（凝集）が観察され、これらの異常蛋白質は、両システムを「くぐり抜けた」結果であると推測される。即ち、この「くぐり抜け」を抑制する薬剤を開発できれば、多くの神経変性疾患の発症・進行を予防・遅延させることができると考えられる。
本研究では、まず、プロテアゾーム阻害剤と同時に処理した時に、ユビキチン化蛋白質の蓄積を消失させる活性を持つ低分子化合物の検索を行う。次に、同定した化合物の標的蛋白質の検索を行い、ユビキチン化蛋白質がプロテアゾーム阻害下に於いて選択的に除去される分子機構の解明を目指す。即ち、ユビキチン化された蛋白質のプロテアゾームに依存しない選択除去というこれまでにあまり解明が進んでいない不要蛋白質の除去システムの分子メカニズムの実態に迫ることを目的とする。

 

関連する代表的な論文：

1. Ohnuma, Y., Takata, T., Kawawaki, J., Yasuda, K., Tanaka, K., Kimura, Y., and Kakizuka, A. (2015) VCP/Cdc48 rescues the growth defect of a GPI10 mutant in yeast. FEBS Lett. 589, 576-580.
2. Ikeda-Ohhashi, H., Sasaoka, N., Koike, M., Nakano, N., Muraoka, Y., Toda, Y., Fuchigami, T., Shudo, T., Iwata, A., Hori, S., Yoshimura, N., and Kakizuka, A. (2014) Novel VCP modulators mitigate major pathologies of rd10, a mouse model of retinitis pigmentosa. Sci. Rep. 4, 5970
3. Sasaoka, N., Sakamoto, M., Kanemori, S., Tsukano, C., Takemoto, Y., and Kakizuka, A. (2014) Long-term oral administration of Hop flower extracts mitigates Alzheimer phenotypes in mice. PLoS One 9, e87185
4. Tanaka, T., Nagashima, K., Inagaki, N., Kioka, H., Takashima, S., Fukuoka, H., Noji, H., Kakizuka, A., and Imamura, H. (2014) Glucose-stimulated single pancreatic islets sustain increased cytosolic ATP levels during initial Ca2+ influx and subsequent Ca2+ oscillations. J. Biol. Chem. 289, 2205-2216.
5. Kimura, Y., Fukushi, J., Hori, S., Matsuda, N., Okatsu, K., Kakiyama, Y., Kawawaki, J., Kakizuka, A, and Tanaka, K. (2013) Different dynamic movements of wild-type and pathogenic VCPs and their cofactors to damaged mitochondria in a Parkin-mediated mitochondrial quality control system. Genes Cells 18, 1131-1143.
6. Manno, A., Noguchi, M., Fukushi, J., Motohashi, Y., and Kakizuka, A. (2010) Enhanced ATPase activities as a primary defect of mutant valosin-containing proteins (VCPs) that cause inclusion body myopathy associated with Paget disease of bone and frontotemporal dementia (IBMPFD). Genes Cells 15, 911-922.
7. Koike, M., Fukushi, J., Ichinohe, Y., Higashimae, N., Fujishiro, M., Sasaki, C., Yamaguchi, M., Uchihara, T., Yagishita, S., Ohizumi, H., Hori, S., and Kakizuka, A. (2010) Valosin-containing protein (VCP) in novel feedback machinery between abnormal protein accumulation and transcriptional suppression. J. Biol. Chem. 285, 21736-21749.
8. Kimura, Y., Yashiroda, H., Kudo, T., Koitabashi, S., Murata, S., Kakizuka, A., and Tanaka K. (2009) An inhibitor of a deubiquitingating enzyme regulates ubiquitin homeostasis. Cell 137, 549-559.
9. Kakizuka, A. (2008) Roles of VCP in human neurodegenerative disorders. Biochem. Soc. Trans. 36, 105-108.
10. Kakizuka, A. (1998) Protein Precipitation: A common etiology in neurodegenerative disorders? Trend. Genet. 14, 396-402.