研究代表者：

井上 純一郎
（東京大学・医科学研究所　教授）

研究室HP：

http://www.traf6.com

研究概要：

成人T細胞白血病(ATL)は、ヒトT細胞白血病ウイルスI (HTLV-1)の感染が原因となり、50年以上の潜伏期間を経て発症する極めて予後不良の白血病・リンパ腫である。HTLV-1はTaxとHBZという二つの発癌タンパク質を産生するが、Taxが感染初期に起こる感染T細胞の不死化と腫瘍化に、HBZは腫瘍化とその後の腫瘍細胞の維持に関与すると考えられている。我々は、Taxタンパク質が転写因子NF-κBの活性化を介してIL-2やIL-2Rαを発現誘導することを示し、IL-2のautocrine刺激による異常増殖が癌化の引金になるというモデルを提唱した。実際、NF-κBの活性化能を欠失したTax変異体は癌化能を消失することからTaxによるNF-κBの活性化は「発癌シグナル」と考えられる。一方、我々は、悪性度の高いBasal-like乳癌で、恒常的なNF-κB活性化が癌幹細胞の増殖・維持に関与することを報告した。この事は恒常的なNF-κB活性化が乳腺上皮細胞の発癌や癌の悪性化に関与することを強く示唆しており、「発癌シグナル」と考えられる。このような背景からTaxによるNF-κB活性化と乳癌における恒常的なNF-κB活性化の分子機構をK63型と直鎖状ポリユビキチン鎖の協調的なクロストークに焦点をしぼり明らかにする。

 

関連する代表的な論文：

1. Ito-Kureha, T., Koshikawa, N., Yamamoto, M., Semba, K., Yamaguchi, N., Yamamoto, T., Seiki, M., and Inoue, J. (2015) Tropomodulin 1 expression driven by NF-κB enhances breast cancer growth. Cancer Res. 75, 62-72.
2. Yamaguchi, N., Oyama, M., Kozuka-Hata, H., and Inoue, J. (2013) Involvement of A20 in the molecular switch that activates the non-canonical NF-κB pathway. Sci. Rep. 3, 2568.
3. Yamamoto, M., Taguchi, Y., Ito-Kureha, T., Semba, K., Yamaguchi, N., and Inoue J. (2013) NF-κB non-cell-autonomously regulates cancer stem cell populations in the basal-like breast cancer subtype. Nat. Commun. 4, 2299.
4. Shibata, Y., Oyama, M., Kozuka-Hata, H., Han, X., Tanaka, Y., Gohda, J., and Inoue, J. (2012) p47 negatively regulates IKK activation by inducing the lysosomal degradation of polyubiquitinated NEMO. Nat. Commun. 3, 1061.
5. Taguchi, Y., Kiga, Y., Gohda, J., and Inoue, J. (2012) Identification and characterization of anti-osteoclastogenic peptides derived from the cytoplasmic tail of RANK. J. Bone Miner. Metab. 30, 543-553.
6. Sanada, T., Kim, M., Mimuro, H., Suzuki, M., Ogawa, M., Oyama, A., Ashida, H., Kobayashi, T, Koyama, T., Nagai, S., Shibata, Y., Gohda, J., Inoue, J., Mizushima T., and Sasakawa, C. (2012) The Shigella flexneri effector OspI deamidates UBC13 to dampen the inflammatory response. Nature 483, 623-626.
7. Yamazaki, K., Gohda, J., Kanayama, A., Miyamoto, Y., Sakurai, H., Yamamoto, M., Akira, S., Hayashi, H., Su, B., and Inoue, J. (2009) Two mechanistically and temporally distinct NF-κB activation pathways in IL-1 signaling. Sci. Signal. 2, ra66.
8. Akiyama, T., Shimo, Y., Yanai, H., Qin, J., Ohsima, D., Maruyama, Y., Asaumi, Y., Kitazawa, J., Takayanagi, H., Penninger, J.M., Matsumoto, M., Nitta, T., Takahama, Y., and Inoue J. (2008) The Tumor Necrosis Factor family receptors RANK and CD40 cooperatively establish the thymic medullary microenvironment and self-tolerance. Immunity 29, 423-437
9. Gohda, J., Akiyama, T., Koga, T., Takayanagi, H., Tanaka, S., and Inoue, J. (2005) RANK-mediated amplification of TRAF6 signaling leads to NFATc1 induction during osteoclastogenesis. EMBO J. 24, 790-799.
10. Akiyama, T., Maeda, S., Yamane, S., Ogino, K., Kasai, M., Kajiura, F., Matsumoto, M., and Inoue, J. (2005) Dependence of self-tolerance on TRAF6-directed development of thymic stroma. Science 308, 248-251.