研究代表者：

松田 憲之
（東京都医学総合研究所・プロジェクトリーダー）

研究室HP：

http://www.igakuken.or.jp/project/detail/ubiquitin.html

研究概要：

我々は「遺伝性劣性パーキンソン病(PD)の原因遺伝子産物（PINK1,Parkin）とユビキチンが連携して働いて、細胞内のミトコンドリア品質を維持する」プロセスの研究を続けてきました。そして PINK1 と Parkin の分子機構を詳細に解析する過程で、(1) PINK1 がユビキチンの Ser65 をリン酸化すること、(2) Ser65 リン酸化ユビキチンが Parkin の活性化因子として機能すること、(3) Ser65 リン酸化ユビキチン鎖が損傷ミトコンドリア上の Parkin 受容体であること、を見出しました(Nature 2014; JCB 2015)。修飾因子であるユビキチン自身がリン酸化修飾を受け、それが遺伝性 PD の発症を防ぐのに重要だという知見は、研究を始めた当初には全く予想しなかった展開でした。国内外の研究グループからも追試論文が報告されており、この'意外な結論'の信頼度は高いと思っています。
一方で、この知見は新たな疑問を想起するものでもあります。特に『ユビキチンのリン酸化は、ミトコンドリア品質管理以外のプロセスでは使用されないのか』という点は興味深いです。採択研究期間中に、ユビキチンリン酸化の細胞内機能をより深く解析することで、この謎に迫りたいと考えています。

 

関連する代表的な論文：

1. Okatsu, K., Koyano, F., Kimura, M., Kosako, H., Saeki, Y., Tanaka, K., and Matsuda, N. (2015) Phosphorylated ubiquitin chain is the genuine Parkin receptor. J. Cell Biol. 209, 111-128.
2. Okatsu, K., Kimura, M., Oka, T., Tanaka, K., and Matsuda, N. (2015) Unconventional PINK1 localization mechanism to the outer membrane of depolarized mitochondria drives Parkin recruitment. J. Cell Sci. 128, 964–978.
3. Koyano, F., Okatsu, K., Kosako, H., Tamura, Y., Go, E., Kimura, M., Kimura, Y., Tsuchiya, H., Yoshihara, H., Hirokawa, T., Endo, T., Fon, E-A., Trempe, J-F., Saeki, Y., Tanaka, K., and Matsuda, N. (2014) Ubiquitin is phosphorylated by PINK1 to activate Parkin. Nature 510, 162–166.
4. Okatsu, K., Uno, M., Koyano, F., Go, E., Kimura, M., Oka, T., Tanaka, K., and Matsuda, N. (2013) A dimeric PINK1-containing complex on depolarized mitochondria stimulates Parkin recruitment. J. Biol. Chem. 288, 36372-36384.
5. Iguchi, M., Kujuro, Y., Okatsu, K., Koyano, F., Kimura, M., Suzuki, N., Uchiyama, S., Tanaka, K., and Matsuda, N. (2013) Parkin catalyzed ubiquitin-ester transfer is triggered by PINK1-dependent phosphorylation. J. Biol. Chem. 288, 22019-22032.
6. Koyano, F., Okatsu, K., Ishigaki, S., Fujioka, Y., Kimura, M., Sobue, G., Tanaka, K., and Matsuda, N. (2013) The principal PINK1 and Parkin cellular events triggered in response to dissipation of mitochondrial membrane potential occur in primary neurons. Genes Cells 18, 672-681.
7. Okatsu, K., Iemura, S-I., Koyano, F., Go, E., Kimura, M., Natsume, T., Tanaka, K., and Matsuda, N. (2012) Mitochondrial hexokinase HKI is a novel substrate of the Parkin ubiquitin ligase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 428, 197-202.
8. Okatsu, K., Oka, T., Iguchi, M., Imamura, K., Kosako, H., Tani, N., Kimura, M., Go, E., Koyano, F., Funayama, M., Shiba-Fukushima, K., Sato, S., Shimizu, H., Fukunaga, Y., Taniguchi, H., Komatsu, M., Hattori, N., Mihara, K., Tanaka, K., and Matsuda, N. (2012) PINK1 autophosphorylation upon membrane potential dissipation is essential for Parkin recruitment to damaged mitochondria. Nat. Commun. 3, 1016
9. Okatsu, K., Saisho, K., Shimanuki, M., Nakada, K., Shitara, H., Sou, Y-S., Kimura, M., Sato, S., Hattori, N., Komatsu, M., Tanaka, K. and Matsuda, N. (2010) p62/SQSTM1 cooperates with Parkin for perinuclear clustering of depolarized mitochondria. Genes Cells 15, 887-900.
10. Matsuda, N., Sato, S., Shiba, K., Okatsu, K., Saisho, K., Gautier, C., Sou, Y-S., Saiki, S., Kawajiri, S., Sato, F., Kimura, M., Komatsu, M., Hattori, N., and Tanaka, K. (2010) PINK1 stabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy. J. Cell Biol. 189, 211-221.