PubMedID 27090638 Journal Mol Cell Biol, 2016 Jun 15;36(12);1803-17,
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Title Parallel Regulation of von Hippel-Lindau Disease by pVHL-Mediated Degradation of B-Myb and Hypoxia-Inducible Factor α.
Author Okumura F, Uematsu K, ..., Nakatsukasa K, Kamura T
名古屋大学大学院理学研究科  分子修飾制御学グループ    奥村 文彦     2016/07/06

pVHL依存的なB-MybとHIFαの分解はそれぞれ独立してVHL病を制御する
VHL病(フォン・ヒッペル・リンドウ病)の発症メカニズムは解明されつつあり、ユビキチンリガーゼpVHLがその基質分子であるHIFαをポリユビキチン修飾し、プロテアソーム依存的にHIFαを分解し、HIFαの量を制御する、という機構の破綻によるものである。しかしながら、ひとつのユビキチンリガーゼが複数の基質分子を認識するケースが知られていることや、活性型HIFαをマウスに発現させてもVHL病を完全に再現できないことなどから、「HIFα非依存性」の未知の発症メカニズムの関与が考えられています。

1、pVHLの新規基質を探索した結果、転写因子B-MybをpVHL結合タンパク質として同定した。
2、B-Mybはvascular endothelial growth factor(VEGF)受容体やplatelet-derived growth factor(PDGF)受容体依存的にその15番目のチロシン残基がリン酸化される。
3、B-Mybはチロシンリン酸化を受けるとpVHLに認識されにくくなり、安定化する。
4、B-MybをノックダウンしたpVHL欠損細胞株786-O細胞をヌードマウスの皮下に移植したところ、コントロール786-O細胞と比較して、数十倍の大きさの腫瘍を形成し、腫瘍形成能の著しい亢進が認められた。
5、B-Mybは転写因子であるので、マイクロアレイ解析により検討した結果、HIF経路で制御されている遺伝子群の有意な変動は認められなかった。
6、B-Myb欠損による腫瘍形成能亢進はHIF経路「非依存性」の経路を介していることが示された。

B-Mybが制御する遺伝子群の多くは機能未知であり、また多種類のnon-coding RNAの発現量も変動していることから、今後それらの遺伝子群の解析が進むことで、現在は未知であるが、B-Myb依存的な特定の経路が同定される可能性があります。これらの結果はB-MybがHIF経路とは別の経路を制御することでVHL病の発症や進行を抑制していることを示唆しています。
   
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